Oxytocin
הורמון פפטידי ונוירופפטיד הנחקר בהקשר של לידה, הנקה, איתות חברתי ומערכת העצבים
סקירה כללית
Oxytocin הוא הורמון פפטידי מחזורי המורכב מתשע חומצות אמינו. הוא מיוצר בעיקר בנוירונים בהיפותלמוס ומועבר אל יותרת המוח האחורית, שממנה הוא יכול להשתחרר למחזור הדם. במקביל, קיימת פעילות של מערכת האוקסיטוצין בתוך המוח, ולכן אותה מולקולה משתתפת גם בתהליכים היקפיים וגם באיתות עצבי [1]. (PubChem)
מבחינה רפואית, לאוקסיטוצין יש שימושים מבוססים בתחום המיילדות. תכשירי אוקסיטוצין סינתטי משמשים במצבים רפואיים מוגדרים לעידוד או חיזוק צירי לידה, וכן ליצירת כיווץ הרחם ולשליטה בדימום לאחר לידה. שימושים אלה מתבצעים במסגרת רפואית עם ניטור, משום שהתגובה יכולה להשתנות מאוד בין מטופלות [2]. (DailyMed)
במקביל, אוקסיטוצין הפך לנושא מחקר מרכזי במדעי המוח ובהתנהגות. הוא נבדק בהקשרים של קשר חברתי, אמון, זיהוי רגשות, תגובת סטרס, אוטיזם ומצבים פסיכיאטריים נוספים. חלק גדול מהמחקר הזה משתמש בחשיפה תוך־אפית, בניסיון להשפיע על מערכת העצבים בלי להשתמש בדרך מתן תוך־ורידית.
עם זאת, יש להפריד בין שתי רמות ראיות שונות מאוד. הפעילות המיילדותית היא שימוש רפואי מוכר ומוגדר. לעומת זאת, השימוש באוקסיטוצין לשיפור קשר, אמפתיה, אמון או תפקוד חברתי עדיין ניסויי, עם תוצאות שאינן אחידות בין מחקרים.
מנגנון ביולוגי
קולטן האוקסיטוצין, OXTR, הוא קולטן ממשפחת הקולטנים המצומדים לחלבון G. ברחם, הפעלתו מעלה סידן תוך־תאי ומפעילה את מערכת החלבונים המתכווצת של השריר החלק. מספר הקולטנים ברחם עולה משמעותית במהלך ההיריון ומגיע לרמה גבוהה סביב תחילת הלידה, ולכן אותה חשיפה יכולה ליצור תגובה שונה בשלבים שונים של ההיריון [2]. (DailyMed)
Oxytocin משתתף גם ברפלקס פליטת החלב. הוא גורם להתכווצות תאים סביב בלוטות החלב וכך מסייע בהעברת החלב אל הצינוריות. פעילות זו שונה מייצור החלב עצמו, שמבוקר בעיקר על ידי מערכות הורמונליות אחרות.
במוח, קולטני אוקסיטוצין נמצאים באזורים הקשורים לעיבוד רגשי, תגובת סטרס, קשב לאותות חברתיים, למידה ותגמול. עם זאת, ההשפעה אינה אחידה או ״חברתית״ בכל מצב. התוצאה יכולה להשתנות לפי הקשר, ניסיון קודם, מין, מצב הורמונלי, תכונות אישיות והמשימה שנבדקת.
הפרדה נוספת נדרשת בין אוקסיטוצין שמיוצר בגוף לבין חשיפה חיצונית. הפרשה טבעית מתרחשת בדפוסים מקומיים ופועמים, בעוד שחשיפה תרופתית יכולה ליצור ריכוז, פיזור ומשך פעילות שונים. לכן, תוספת חיצונית אינה פשוט ״עוד מאותו הורמון״.
ראיות רפואיות מבוססות
תווית Pitocin מתארת שימוש באוקסיטוצין במצבים שבהם קיימת הצדקה רפואית להתחלה או לחיזוק של כיווצי הרחם. היא כוללת גם שימוש בשלב השלישי של הלידה ובשליטה בדימום לאחר לידה [2]. (DailyMed)
הפעילות הזו נובעת ממנגנון ברור יחסית: אוקסיטוצין נקשר לקולטנים בשריר הרחם, מעלה סידן ומגביר כיווץ. עם זאת, גם במנגנון מבוסס התגובה אינה צפויה לחלוטין. רגישות הרחם משתנה בהתאם למספר הקולטנים, שלב הלידה ומאפיינים אישיים.
לכן, שימוש באוקסיטוצין בתחום המיילדות מחייב ניטור מתמשך של פעילות הרחם ומצב העובר. התווית מזהירה שכיווץ יתר עלול להיות מסוכן, ושגם תחת שימוש תקין יכולה להופיע תגובה מוגברת אצל רחם רגיש [2].
המשמעות היא שאישור רפואי של אוקסיטוצין אינו אישור כללי לכל שימוש במולקולה. הוא מתייחס לתכשיר, לדרך מתן, להתוויה, לתנאי ניטור ולאוכלוסייה מוגדרים.
המחקר התוך־אפי וההגעה למוח
אחת השאלות המרכזיות במחקר היא האם אוקסיטוצין שניתן דרך האף מגיע ישירות למוח, פועל דרך מחזור הדם או מפעיל בעקיפין שחרור של אוקסיטוצין טבעי.
במחקר אנושי נמצא כי לאחר חשיפה תוך־אפית עלו ריכוזי אוקסיטוצין בדם ובנוזל המוח והשדרה, אך דפוס העלייה בכל אחד מהמדורים היה שונה [3]. התוצאה תמכה באפשרות של השפעה מרכזית, אך לא הגדירה לבדה את המסלול שבו המולקולה הגיעה לשם. (PubMed)
מחקר בקופי רזוס השתמש באוקסיטוצין מסומן כדי להבדיל בין המולקולה החיצונית לבין האוקסיטוצין הטבעי. החוקרים מצאו שהמולקולה החיצונית הופיעה בנוזל המוח והשדרה לאחר חשיפה תוך־אפית וגם לאחר חשיפה תוך־ורידית. לא נמצא יתרון ברור לדרך התוך־אפית בהשגת ריכוז גבוה יותר בנוזל המוח, וגם לא נמצאה עדות לכך שהחשיפה ההיקפית גרמה לשחרור משמעותי של אוקסיטוצין טבעי במוח [4]. (PubMed)
מחקר הדמיה בבני אדם השווה בין שתי שיטות תוך־אפיות לבין חשיפה תוך־ורידית. חלק מהשינויים בזרימת הדם באזורים מוחיים הוסברו באמצעות העלייה באוקסיטוצין במחזור הדם, בעוד ששינויים אחרים התאימו לאפשרות של השפעה התלויה בדרך ההגעה לאף [5]. התמונה העולה היא שלא קיים מסלול אחד פשוט: פעילות מרכזית יכולה לשלב חדירה ישירה, השפעה היקפית ואינטראקציה בין השתיים. (PubMed)
בין ״הורמון האהבה״ לממצאים בפועל
הכינוי ״הורמון האהבה״ הפך נפוץ בעקבות מחקרים שקישרו אוקסיטוצין לקשר חברתי ולאמון. אחד המחקרים הידועים ביותר, שפורסם בשנת 2005, מצא כי חשיפה תוך־אפית לאוקסיטוצין הגבירה התנהגות של אמון במשחק כלכלי ניסויי [6]. (PubMed)
עם זאת, מחקר שחזור גדול, שנרשם מראש והשתמש בעיצוב כפול־סמיות ומבוקר פלצבו, לא הצליח לשחזר באופן ברור את ההשפעה המקורית על אמון [7]. אין פירוש הדבר שהמחקר הראשון היה חסר ערך או שלאוקסיטוצין אין השפעה חברתית. המשמעות היא שההשפעה אינה כלל פשוט שבו יותר אוקסיטוצין מייצר תמיד יותר אמון. (PubMed)
אמון הוא תוצאה של הקשר, סיכון, ניסיון קודם, זהות האדם שמולנו ותפיסת האיום. אוקסיטוצין עשוי לשנות את מידת הקשב או הרגישות לאותות חברתיים, אבל השינוי יכול להוביל לתוצאה שונה בסביבות שונות.
לכן, תיאור מדעי מדויק יותר הוא שאוקסיטוצין משתתף בוויסות של מידע חברתי ורגשי. הוא אינו חומר שמייצר אהבה, אמפתיה או קשר באופן אוטומטי, ואינו מבטל את המורכבות הפסיכולוגית והחברתית של מערכות יחסים.
מחקר באוטיזם ובתפקוד חברתי
אוקסיטוצין תוך־אפי נחקר כטיפול אפשרי בקשיים חברתיים הקשורים לאוטיזם. מחקרים קטנים ומוקדמים הציגו תוצאות חיוביות בחלק מהמדדים, אך מחקרים גדולים יותר לא הראו תועלת עקבית בתוצאה העיקרית.
במחקר רב־מרכזי שכלל 106 מבוגרים עם אוטיזם, שתי הקבוצות הציגו שינוי במדד האינטראקציה החברתית, אך לא נמצא הבדל מובהק בין אוקסיטוצין לפלצבו בתוצאה הראשית. נצפו שינויים בכמה תוצאות משניות, אך הם אינם מחליפים תוצאה שלילית במדד המרכזי שנקבע מראש [8]. (PubMed)
במחקר פאזה 2 שכלל 290 ילדים ומתבגרים ונמשך 24 שבועות, לא נמצא הבדל מובהק בין אוקסיטוצין לפלצבו במדדים המרכזיים של תפקוד חברתי או קוגניטיבי. תופעות הלוואי היו דומות באופן כללי בין הקבוצות, אך המחקר לא תמך בשימוש באוקסיטוצין כטיפול כללי בתסמיני הליבה החברתיים באוכלוסייה שנבדקה [9]. (PubMed)
שתי התוצאות מדגישות את ההבדל בין מנגנון סביר לבין טיפול מוכח. העובדה שמערכת האוקסיטוצין מעורבת בהתנהגות חברתית אינה מבטיחה שתוספת חיצונית תשפר תפקוד חברתי מורכב.
מדידת אוקסיטוצין בדם וברוק
גם מדידת אוקסיטוצין היא נושא מורכב. ריכוז בדם אינו משקף בהכרח שחרור מקומי באזור מסוים במוח, וריכוז ברוק אינו יכול לשמש אוטומטית כתחליף לרמת הדם.
במחקר שהשווה בין אוקסיטוצין תוך־אפי, תוך־ורידי ופלצבו נמצא שרמת האוקסיטוצין ברוק עלתה במיוחד לאחר החשיפה דרך האף, אך לא הייתה קשורה באופן עקבי לרמה בפלזמה. החוקרים הציעו שחלק מהעלייה ברוק משקף חומר שנותר בחלל האף והגיע אל הלוע, ולא מדידה אמינה של פעילות מערכתית [10]. (PubMed)
מחקר נוסף מצא שמדידה יחידה בדם או ברוק אינה סמן תכונה יציב ואמין של מערכת האוקסיטוצין באדם. לכן, מחקר שמקשר בדיקת רוק אחת לאמון, אמפתיה או מצב נפשי צריך להיקרא בזהירות [11]. (PubMed)
הקושי במדידה מסביר חלק מחוסר העקביות בספרות. הבדלים בשעת הדגימה, שיטת המעבדה, מיצוי הדגימה, מצב הורמונלי ולחץ רגעי יכולים לשנות את התוצאה.
בטיחות ורגולציה
במיילדות, הסיכון המרכזי נובע מפעילות חזקה מדי על הרחם. התווית הרשמית מזהירה מפני כיווצים חזקים או ממושכים, פגיעה אפשרית באם ובעובר וסיכון מוגבר במצבים שבהם קיימת נטייה לקרע של הרחם. משום כך השימוש לצורך השראת לידה או חיזוקה מתבצע עם ניטור רפואי רציף [2]. (DailyMed)
לאוקסיטוצין יש גם פעילות אנטי־דיורטית מסוימת, הקשורה לדמיון המבני שלו לווזופרסין. בחשיפה ממושכת ובתנאים מסוימים עלולה להתרחש אגירת מים והפרעה בריכוז המלחים בדם. התווית מתייחסת גם להשפעות אפשריות על לחץ הדם וקצב הלב [2].
מגבלות תרגום ומדדי איכות
Oxytocin מדגים היטב מדוע אי אפשר להסיק ממעורבות טבעית של הורמון שתוספת חיצונית תיצור את אותה תוצאה. בגוף, האות יכול להשתחרר באזור מסוים ובתזמון מדויק. חשיפה חיצונית משפיעה במקביל על מחזור הדם, רקמות היקפיות ואולי על אזורים שונים במוח.
גם תוצאה קצרה במשחק אמון אינה שקולה לשיפור במערכות יחסים, ותוצאה בהדמיית מוח אינה הוכחה לתועלת קלינית. מחקר איכותי צריך להגדיר מראש את התוצאה המרכזית, להתחשב בהקשר ולשחזר את הממצא באוכלוסייה עצמאית.
מבחינת איכות המוצר, נדרש לוודא זהות, כמות, יציבות, תוצרי פירוק, סטריליות ואנדוטוקסינים בהתאם לדרך החשיפה. אוקסיטוצין הוא פפטיד שיכול להתפרק, ולכן אחסון, פורמולציה ובקרת איכות משפיעים על הכמות הפעילה בפועל.
סיכום
Oxytocin הוא הורמון פפטידי בעל תפקידים מבוססים בכיווץ הרחם ובפיזיולוגיה של הלידה וההנקה. לתכשירים סינתטיים שלו יש שימוש רפואי מוגדר במיילדות, תחת תנאי ניטור ובטיחות ברורים [1,2].
המחקר על המוח וההתנהגות מצביע על השפעה אפשרית על עיבוד מידע חברתי, אך אינו תומך בתיאור פשוט של אוקסיטוצין כ״הורמון אהבה״. מחקרים על אמון לא שוחזרו באופן עקבי, ומחקרים גדולים באוטיזם לא הראו שיפור מובהק במדדים החברתיים המרכזיים [6-9].
הערך המחקרי של אוקסיטוצין נמצא בחיבור בין מערכת הורמונלית היקפית, פעילות עצבית והתנהגות חברתית. יחד עם זאת, הבדלים בין הפרשה טבעית לחשיפה חיצונית, בין דם למוח ובין תוצאה ניסויית לתוצאה קלינית נשארים מרכזיים להבנת הראיות.
מקורות מחקריים נבחרים
[1] National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: Oxytocin. CID 439302. (PubChem)
[2] DailyMed. Pitocin, Oxytocin Injection, Prescribing Information. (DailyMed)
[3] Striepens N. et al. Elevated Cerebrospinal Fluid and Blood Concentrations of Oxytocin Following Its Intranasal Administration in Humans. Scientific Reports, 2013. PMID: 24310737. (PubMed)
[4] Lee M.R. et al. Oxytocin by Intranasal and Intravenous Routes Reaches the Cerebrospinal Fluid in Rhesus Macaques. Molecular Psychiatry, 2018. PMID: 28289281. (PubMed)
[5] Martins D.A. et al. Effects of Route of Administration on Oxytocin-Induced Changes in Regional Cerebral Blood Flow in Humans. Nature Communications, 2020. PMID: 32127545. (PubMed)
[6] Kosfeld M. et al. Oxytocin Increases Trust in Humans. Nature, 2005. PMID: 15931222. (PubMed)
[7] Declerck C.H. et al. A Registered Replication Study on Oxytocin and Trust. Nature Human Behaviour, 2020. PMID: 32514040. (PubMed)
[8] Yamasue H. et al. Effect of Intranasal Oxytocin on the Core Social Symptoms of Autism Spectrum Disorder: A Randomized Clinical Trial. Molecular Psychiatry, 2020. PMID: 29955161. (PubMed)
[9] Sikich L. et al. Intranasal Oxytocin in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder. New England Journal of Medicine, 2021. PMID: 34644471. (PubMed)
[10] Quintana D.S. et al. Saliva Oxytocin Measures Do Not Reflect Peripheral Plasma Concentrations after Intranasal Oxytocin Administration in Men. Hormones and Behavior, 2018. PMID: 29750971. (PubMed)
[11] Martins D. et al. Salivary and Plasmatic Oxytocin Are Not Reliable Trait Markers of the Physiology of the Oxytocin System in Humans. eLife, 2020. PMID: 33306025. (PubMed)
התקדם לפפטידים במסלול הבטוח
למידע נוסף והזמנות, צרו קשר דרך הווטסאפ